Nel dicembre 1849 i vescovi del Regno delle due Sicilie, riuniti a Napoli, avevano auspicato la formazione di un grande seminario nella capitale del regno, con il concorso di tutte quelle diocesi che avrebbero ritenuto il progetto di utilità non solo per le chiese diocesane, ma per la più grande comunità ecclesiale del Mezzogiorno. Per tale ragione il desiderio di Pio X di fondare dei seminari regionali trovò almeno in parte il terreno già spianato tra gli ordinari del sud Italia. Nel 1909 durante l’assemblea plenaria dei vescovi della Campania, alla presenza di monsignor Pietro Cisterna, visitatore dei seminari, venne deciso con consenso unanime l’erezione di un seminario regionale per la Campania. Il merito di questa scelta deve essere attribuito a monsignor Michele Zezza, vescovo di Pozzuoli, che si dedicò anima e corpo nel persuadere gli ordinari campani. Sua fu anche l’idea di affidare la guida del seminario ai padri della Compagnia di Gesù. La scelta di Pio X e dell’episcopato campano di affidare la direzione del seminario regionale ai gesuiti nasceva dalla stima per la serietà della Compagnia e dall’apprezzamento per il metodo di studio, che sembrava rappresentare un ottimo modello formativo anche per i presbiteri diocesani. La scelta di erigere il nuovo seminario sulla collina di Posillipo non fu casuale, essendo già presente lì la Compagnia da qualche decennio.
Verso la fine del XIX secolo infatti il padre provinciale, padre Giuseppe Marra comprò per £ 28.360 il piccolo convento domenicano con annessa chiesa dedicata a Santa Brigida di Svezia. Qui nacque lo scolasticato dei gesuiti intitolato a San Luigi, Collegium Sancti Aloisii. Ora per volontà del papa e dell’episcopato campano accanto allo scolasticato sarebbe sorto il seminario. Monsignor Zezza fu delegato per l’acquisto del terreno, il contratto fu stipulato dal cardinale Lai, prefetto della concistoriale, con il signor De Hippolitis. L’ingegnere Palermo, con la visione sempre attenta e puntuale del presule di Pozzuoli, progettò l’edificio. Su mandato di Pio X l’amministrazione dei beni della Santa Sede provvide a tutte le spese per la realizzazione De Hippolitis. L’ingegnere Palermo, con la visione sempre attenta e puntuale del presule di Pozzuoli, beni della Santa Sede provvide a tutte le spese per la realizzazione del progetto. La prima pietra fu posta il 19 marzo 1910. Il Seminario esordì così sulla scena della storia della Chiesa nazionale e locale nell’ottobre 1911 con diciotto seminaristi di Teologia, tra i quali l’attuale beato Giustino Russolillo. Il 29 aprile 1912 avvenne l’inaugurazione ufficiale. Da questo momento si ebbe il Collegium Sancti Aloisii et Seminarium Campanum con un unico rettore, il padre Antonio Stravino S.I.. Nel 1931 il santo padre Pio XI con la costituzione apostolica Deus scientiarium Dominus dava le norme giuridiche alle quali tutti gli istituti teologici dovevano adeguarsi per essere riconosciuti facoltà teologiche. In seguito a questo decreto l’8 agosto 1935 la congregazione dei seminari e delle università degli studi riconosceva al seminario di Posillipo la concessione dei gradi accademici. Poiché suddetta facoltà non fu concessa a tutti i seminari regionali, da questa data il seminario perse la connotazione di regionale per aprirsi alle diocesi di tutta l’Italia meridionale. Da questo momento in poi nel Collegium Maximum Sancti Aloisii fu eretta la Facoltà Teologica San Luigi a Posillipo. Il 31 luglio 1937 furono approvati gli statuti della facoltà. Nel 1969, nella pianificazione postconciliare, fu eretta la Pontificia Facoltà Teologica dell’Italia Meridionale. Dopo trent’anni, il 5 giugno 1999 la congregazione per l’educazione cattolica ha emesso il decreto, firmato dal prefetto Pio Laghi e controfirmato dal segretario Mons. Giuseppe Pittau S.I., per l’erezione canonica del seminario.
Il 28 aprile 2012 alla presenza del cardinale Zenon 20 Grocholewski, Prefetto della Congregazione per l’Educazione Cattolica e dei Seminari, e di diversi vescovi si è concluso l’anno centenario.
Il 24 giugno 2015 la Compagnia di Gesù ha donato all’ente Seminario l’edificio che ospita il Seminario di Posillipo in vista del progetto di ristrutturazione. Il 26 giugno 2015 quattordici vescovi della Campania hanno sottoscritto i nuovi Statuti del Seminario, che recepiscono l’atto di donazione e prevedono una più stretta sinergia tra diocesi e Compagnia di Gesù per la direzione del Seminario. Nell’estate 2016 sono iniziati i lavori di ristrutturazione dell’intero edificio del Seminario in via Petrarca, grazie all’ impegno economico e progettuale delle diocesi firmatarie. Il 6 Maggio 2017 la comunità del Pontificio Seminario Campano di Posillipo è stata ricevuta in udienza speciale dal Papa Francesco nel Concistoro, che ha rivolto parole di apprezzamento e incoraggiamento per l’opera educativa svolta a favore delle Chiese del Sud Italia.
In più di cento anni si sono avvicendati sulla splendida collina di Posillipo migliaia di giovani che si sono posti in serio ascolto della volontà di Dio sulla loro vita, tra loro numerosi Cardinali, Arcivescovi e Vescovi, insigni pastori e teologi, che si sono distinti per la fedeltà e la generosità nel ministero ecclesiale.